Los Atacameños o likan-antai habitan en los oasis, valles y quebradas de la provincia de El Loa. El área en que se emplaza el valle de Quillagua es parte del territorio ocupado por la etnia atacameña, antiguamente denominada kunza y más recientemente Likanantai.

Desde el período prehispánico hasta el presente, el pueblo Atacameño ha demostrado gran capacidad de adaptación al clima desértico, caracterizado por su extrema aridez. En esta área ocupada desde hace 10.000 años, Quillagua tiene antecedentes de ocupación prehispánica que se constata a través de los sitios arqueológicos como aldeas, cementerios y manifestaciones de arte rupestre. Dada su particular ubicación geográfica, esta localidad ha operado desde tiempos remotos como un cruce de caminos y como un punto de paso y de relaciones interregionales e interculturales. Así, históricamente Quillagua fue considerado como un nudo articulador entre las rutas costeras que comunicaban con el norte de Chile y sur de Perú, así como en el sentido altitudinal entre distintas zonas tales como Chiu-Chiu, Calama y la desembocadura del río Loa entre muchas otras (Odone 1995). Durante el Período Intermedio Tardío habrían coexistido en Quillagua grupos humanos vinculados a las distintas tradiciones culturales de estos territorios, definiendo así un área de "frontera" entre los territorios y tradiciones culturales de Tarapacá y Atacama (Agüero et al. 1997, 1999).

Restos arqueológicos encontrados en cementerios (Museo de María Helena).

Existen referencias históricas de la importancia estratégica de esta localidad para los conquistadores españoles, situación que tuvo continuidad durante la colonia como centro de producción y abastecimiento de las caravanas que comerciaban productos entre el altiplano (Potosí) y la costa del Pacífico (Cobija). Este paso obligado de las caravanas por Quillagua se mantuvo durante el período republicano hasta que se iniciaron las faenas de extracción de salitre a partir de la segunda mitad del siglo XIX.

A comienzos del siglo XX, en la época de oro de las salitreras, Quillagua era el vergel de Atacama, abasteciendo de forraje a los animales de las oficinas salitreras de la Región de Antofagasta, llegando a realizarse hasta siete cortes de alfalfa al año. Incluso se exportaron fardos al sur de Chile.

Quillagua logró gran auge en las décadas del ‘20 y ‘30. Sucesivos acontecimientos posteriores, tales como el decaimiento de la actividad salitrera, el entubamiento y disminución en el aporte de las aguas dulces y la progresiva contaminación que afecta al río Loa a raíz de las faenas mineras, han provocado el creciente despoblamiento del caserío debido a una baja productividad. Así, el área perdió en un siglo el 90% de sus recursos y de su población (De Gregori et al. 2003).